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腸道菌群一直被認(rèn)為是膿毒癥發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，但具體的作用并不清楚，通過調(diào)控腸道菌群治療膿毒癥的策略仍有待探索。近期，南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳鵬教授、姜勇教授團(tuán)隊(duì)、珠江醫(yī)院周宏偉教授團(tuán)隊(duì)及中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)段屹教授團(tuán)隊(duì)合作在Gut（IF=24.5）上發(fā)表題為“Novel tripeptide RKH derived from Akkermansia muciniphila protects against lethal sepsis”的研究，發(fā)現(xiàn)了一種提取自活嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila, AKK) 的新三肽RKH，可能作為一種新的內(nèi)源性TLR4拮抗劑。在成功地將其療效轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐后，RKH被證明能夠作為一種新的潛在治療方法來(lái)對(duì)抗致命性敗血癥。

欣博盛生物非常榮幸能夠作為供應(yīng)商為該項(xiàng)研究提供高品質(zhì)ELISA試劑盒，為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科研探索貢獻(xiàn)一份力量。

引用產(chǎn)品

在該項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用了欣博盛生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的Mouse IL-1β and IL-6 ELISA kits, Porcine IL-1β and IL-6 ELISA kits，用于相關(guān)蛋白的含量檢測(cè)。

研究詳情

膿毒癥的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，膿毒癥誘導(dǎo)的全身促炎期（systemic proinflammatory phase）是器官衰竭導(dǎo)致病患死亡的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素之一。嗜黏蛋白阿克曼菌 (Akkermansia muciniphila , AKK)被認(rèn)為是一種功能性益生菌菌株，對(duì)許多疾病的進(jìn)展具有有益作用；然而，AKK是否參與膿毒癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

研究人員對(duì)假手術(shù)和盲腸結(jié)扎穿刺法（CLP）構(gòu)建的膿毒癥小鼠的糞便進(jìn)行了2bRAD-M測(cè)序，以探索腸道微生物群與膿毒癥發(fā)生和發(fā)展之間的潛在聯(lián)系。與假手術(shù)組相比，CLP組的糞便中AKK豐度降低，熒光定量PCR檢測(cè)相對(duì)豐度也驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。與小鼠模型一致，膿毒癥患者糞便樣本的AKK豐度明顯低于對(duì)照樣本。將高AKK和低AKK兩組人類糞便移植到受體小鼠中并進(jìn)行CLP手術(shù)，高AKK組存活時(shí)間往往略高于接受低AKK組，表明AKK細(xì)菌至少在一定程度上發(fā)揮了保護(hù)作用。

為確定AKK對(duì)膿毒癥的直接影響，研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了來(lái)自活A(yù)KK的培養(yǎng)上清液，發(fā)現(xiàn)自活A(yù)KK的培養(yǎng)上清液可以減輕膿毒癥引起的器官損傷和致死性，這一發(fā)現(xiàn)表明活的AKK可能通過產(chǎn)生保護(hù)性物質(zhì)，在小鼠模型中有效地緩解了致命性膿毒癥。通過代謝組學(xué)分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)活A(yù)KK產(chǎn)生新型的三肽Arg-Lys-His（RKH）。靶向驗(yàn)證揭示RKH在活A(yù)KK培養(yǎng)基顯著高表達(dá)，且在膿毒癥病人中RKH含量顯著下降。

系統(tǒng)性炎癥是膿毒癥發(fā)病期間死亡的主要因素之一。作者對(duì)假手術(shù)對(duì)照組、CLP組以及CLP+RKH處理組的小鼠腹腔灌洗液進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。結(jié)果顯示RKH處理后，與CLP組相比其中全基因表達(dá)發(fā)生改變，且炎癥因子表現(xiàn)下降趨勢(shì)。進(jìn)一步的，研究人員發(fā)現(xiàn)活A(yù)KK，AKK培養(yǎng)上清以及RKH處理能夠明顯降低系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)以及腹腔巨噬細(xì)胞富集。此外，細(xì)胞體外刺激的結(jié)果顯示RKH能夠降低LPS誘導(dǎo)的多種巨噬細(xì)胞促炎反應(yīng)。以上結(jié)論說明RKH可能通過抑制膿毒癥引起的系統(tǒng)性炎癥發(fā)揮保護(hù)作用。

現(xiàn)有的研究表明，Toll樣受體（Toll-like receptors, TLR）在膿毒癥進(jìn)展過程中對(duì)入侵病原體的系統(tǒng)反應(yīng)起著重要作用，而RKH能夠顯著抑制巨噬細(xì)胞中TLR4下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究團(tuán)隊(duì)使用FITC熒光素標(biāo)記的LPS處理巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)RKH能夠顯著抑制LPS的結(jié)合。結(jié)合上述結(jié)果，作者猜測(cè)RKH能夠與LPS競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TLR4，并通過表面等離子共振技術(shù)、酶解實(shí)驗(yàn)、熱穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)和分子對(duì)接技術(shù)驗(yàn)證了此觀點(diǎn)。此外，研究團(tuán)隊(duì)通過免疫沉淀（IP）實(shí)驗(yàn)證明RKH通過抑制TLR4-MD2和TLR4-TLR4的二聚化實(shí)現(xiàn)對(duì)TLR4下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制。引入TLR4敲除小鼠進(jìn)行驗(yàn)證，小鼠進(jìn)行CLP手術(shù)后，RKH對(duì)生存率，臟器損傷和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)沒有保護(hù)作用。這些結(jié)果表明，RKH對(duì)致命性膿毒癥的保護(hù)作用，至少部分是通過抑制TLR4信號(hào)傳導(dǎo)而發(fā)生的。

為了擴(kuò)大RKH在臨床上治療膿毒癥的潛力，研究團(tuán)隊(duì)采用了巴馬豬膿毒癥動(dòng)物模型。在巴馬豬膿毒癥模型中，RKH處理能夠顯著延長(zhǎng)生存率，降低血清中多種損傷指標(biāo)，緩解多臟器損傷以及減弱炎癥反應(yīng)。

最后，為了進(jìn)一步評(píng)估RKH對(duì)人類免疫細(xì)胞促炎活性調(diào)節(jié)的效力，從膿毒癥患者體內(nèi)提取外周血單核細(xì)胞，并在體外分化為巨噬細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)表明，RKH能夠顯著降低巨噬細(xì)胞IL-6的mRNA水平。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)RKH不影響膿毒癥患者淋巴細(xì)胞正常功能。

該項(xiàng)研究該研究提供了膿毒癥發(fā)展背景下宿主-微生物群落的相互作用的新證據(jù)，通過從活的AKK中提取發(fā)現(xiàn)一種新的三肽RKH，可能作為一種新的內(nèi)源性TLR4拮抗劑。在成功地將其療效轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐后，RKH可能作為一種新的潛在治療方法來(lái)對(duì)抗致命性敗血癥。

文獻(xiàn)引用

XIE S, LI J, LYU F, et al. 2023. Novel tripeptide RKH derived from Akkermansia muciniphila protects against lethal sepsis. Gut [J], 73: 78-91.

（原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37553229/）

相關(guān)產(chǎn)品

膿毒癥（sepsis）是由細(xì)菌等病原微生物侵入機(jī)體引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，病情兇險(xiǎn)，病死率高。除全身炎癥反應(yīng)綜合征和原發(fā)感染病灶的表現(xiàn)外，重癥患者還常有器官灌注不足的表現(xiàn)。目前膿毒癥的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，圍繞膿毒癥進(jìn)行的研究將為膿毒癥的治療和預(yù)防帶來(lái)新的希望。

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