近期，青海省人民醫(yī)院趙強(qiáng)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在Molecular Cancer（IF=27.7）上發(fā)表題為“Unveiling the PDK4-centered rituximab-resistant mechanism in DLBCL: the potential of the “Smart” exosome nanoparticle therapy.”的研究。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中利妥昔單抗（rituximab）耐藥的關(guān)鍵機(jī)制主要涉及PDK4對CD20表達(dá)的負(fù)調(diào)控。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，PDK4通過磷酸化HDAC8調(diào)節(jié)CD20表達(dá)，導(dǎo)致利妥昔單抗耐藥。為此，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種外泌體納米顆粒復(fù)合物，通過靶向PDK4/HDAC8/CD20途徑有效克服耐藥性，為DLBCL患者的治療提供了新的策略。
欣博盛生物非常榮幸能夠作為供應(yīng)商為該項(xiàng)研究提供高品質(zhì)ELISA試劑盒，為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科研探索貢獻(xiàn)一份力量。
引用產(chǎn)品
該項(xiàng)研究中，使用了欣博盛生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的Mouse TNF-α, IFN-γ, IL-12和IL-6 ELISA Kits，用于檢測樣本中相關(guān)指標(biāo)的含量。
貨號 | 產(chǎn)品名稱 | 靈敏度 | 檢測范圍 |
QuantiCyto? Mouse TNF-α ELISA kit（小鼠腫瘤壞死因子-α） | 15.6pg/ml | 31.25-2000pg/ml | |
QuantiCyto? Mouse IFN-γ ELISA kit（小鼠γ干擾素） | 3.9pg/ml | 7.8-500pg/ml | |
QuantiCyto? Mouse IL-12p70 ELISA kit（小鼠白細(xì)胞介素-12p70） | 7.8pg/ml | 15.6-1000pg/ml | |
QuantiCyto? Mouse IL-6 ELISA kit（小鼠白細(xì)胞介素-6） | 7.8pg/ml | 15.6-1000pg/ml |
研究詳情
淋巴瘤是一組起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，非霍奇金淋巴瘤（NHL）約占 90%。其中，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）占 NHL 病例的 35-40%。盡管R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松）提高了針對DLBCL患者的治療效果，但約40%的患者由于化療耐藥而進(jìn)入復(fù)發(fā)或難治階段。此外，在這些復(fù)發(fā)或難治患者中，只有不到20%能夠從造血干細(xì)胞移植中獲益。雖然CAR-T細(xì)胞療法在治療復(fù)發(fā)或難治性DLBCL方面療效顯著，但高成本、不良反應(yīng)以及患者復(fù)發(fā)的可能性依舊是重大挑戰(zhàn)。DLBCL患者的復(fù)發(fā)傾向與利妥昔單抗的臨床療效密切相關(guān)，對該藥物的耐藥性是治療中的一個長期障礙。因此，揭示利妥昔單抗的耐藥機(jī)制并創(chuàng)新治療方法對抗耐藥性是一個關(guān)鍵的研究領(lǐng)域。
CD20的表達(dá)水平嚴(yán)重影響利妥昔單抗治療淋巴瘤細(xì)胞中DLBCL的療效。研究表明，CD20表達(dá)水平高且對利妥昔單抗敏感的患者在經(jīng)過治療后會出現(xiàn)CD20表達(dá)降低甚至CD20陰性的情況，導(dǎo)致獲得性耐藥的產(chǎn)生。研究團(tuán)隊(duì)利用RNA-Seq測序技術(shù)比較了利妥昔單抗敏感患者和耐藥患者的基因表達(dá)情況，結(jié)果顯示后組患者的丙酮酸脫氫酶激酶 4（PDK4）顯著上調(diào)。隨后的體外和體內(nèi)研究表明，PDK4通過下調(diào)CD20的表達(dá)，介導(dǎo)DLBCL對利妥昔單抗的耐藥性。盡管使用siRNA進(jìn)行靶向治療有諸多好處，但siRNA有著半衰期短、膜穿透性差、在血液循環(huán)中降解快、穩(wěn)定性低的缺陷。因此，開發(fā)一種有效的遞送載體對于成功施用PDK4 siRNA至關(guān)重要。
外泌體（Exosomes, Exo）是一種直徑處于30至150 nm之間的雙層納米囊泡，在體內(nèi)具有良好的生物相容性。外源性寡核苷酸（如 siRNA）可通過電穿孔被有效地包裹到外泌體中，從而防止siRNA降解，確保其完整地輸送到靶細(xì)胞中。此外，源自骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的外泌體保留了祖細(xì)胞的特定特征，包括固有的腫瘤歸巢能力，使其成為有效的天然納米載體。然而，復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者體內(nèi)的CD20抗原表達(dá)降低或缺失，使得使用利妥昔單抗（RTX）靶向淋巴瘤細(xì)胞變得復(fù)雜。
（利妥昔單抗耐藥的機(jī)制模型圖）
DSPE-PEG是一種類脂材料，因其能通過與膜脂質(zhì)的疏水相互作用將功能分子整合到外泌體表面，同時還能賦予外泌體“隱身”特性，最大限度地減少蛋白質(zhì)吸附，增強(qiáng)腫瘤靶向性和藥物遞送能力。雖然骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）衍生的外泌體產(chǎn)量相對較高，但由于BMSC具有強(qiáng)大的免疫抑制作用，包括抑制T細(xì)胞活化和樹突狀細(xì)胞成熟，促進(jìn)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞增殖和分化。環(huán)磷酰胺（CTX）是 R-CHOP 方案中的一種重要化療藥物，能夠抑制Treg細(xì)胞功能，并在低劑量時誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，從而增強(qiáng)抗腫瘤活性。免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）是一種獨(dú)特的細(xì)胞凋亡形式，可激活免疫系統(tǒng)識別并消滅腫瘤細(xì)胞。在這一過程中，樹突狀細(xì)胞（DC）發(fā)揮著核心作用。它們捕獲并處理垂死腫瘤細(xì)胞釋放的抗原，隨后激活 T 細(xì)胞，啟動針對腫瘤的特異性免疫反應(yīng)。然而，CTX的抗腫瘤療效受到其不良藥代動力學(xué)、低腫瘤蓄積以及對健康組織和免疫細(xì)胞的非特異性毒性限制。研究表明，藥物與母細(xì)胞共孵育后獲得的外泌體可包裹藥物，與游離藥物相比，其抗腫瘤效果更強(qiáng)。BMSC對各種化療藥物（包括環(huán)磷酰胺）的敏感性較低，表明其對化療藥物具有廣泛的耐受性。這種方法解決了遞送疏水性藥物的難題，并通過經(jīng)細(xì)胞工程修飾的外泌體增強(qiáng)了抗腫瘤療效。
（aCD20@ExoCTX/siPDK4在DLBCL中的構(gòu)建及其靶向治療機(jī)制示意圖）
在這項(xiàng)研究中，作者團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種基于外泌體的 "智能 "靶向遞送策略，以逆轉(zhuǎn) PDK4介導(dǎo)的利妥昔單抗在DLBCL中的耐藥性。通過抑制PDK4/HDAC8/CD20信號通路來增強(qiáng)膜蛋白CD20的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)了利妥昔單抗的靶向遞送和siPDK4的胞內(nèi)遞送，最終消除了DLBCL細(xì)胞的致病性和耐藥性。與其他抗體和siPDK4遞送方法相比，aCD20@ExoCTX/siPDK4具有以下幾個優(yōu)勢： (1）利用外泌體固有的主動靶向能力，實(shí)現(xiàn)利妥昔單抗和PDK4 siRNA的高效遞送；（2）利用pH響應(yīng)性化學(xué)鍵裂解，將利妥昔單抗設(shè)計(jì)成 "守門員 "分子，使藥物釋放能夠響應(yīng)環(huán)境條件； (3) 通過 "再教育（re-educating） "母細(xì)胞衍生的外泌體，使其具有誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）和免疫抑制功能，從而促進(jìn)協(xié)同抗腫瘤免疫療法。
aCD20@ExoCTX/siPDK4在血液中不會被清除。小鼠器官和腫瘤組織的熒光成像顯示，外泌體遞送載體經(jīng)過改良后，對DLBCL耐藥細(xì)胞的靶向性增強(qiáng)。此外，血常規(guī)檢測、外周血生化指標(biāo)和組織學(xué)染色結(jié)果表明，基于外泌體的納米藥物在小鼠體內(nèi)具有良好的生物相容性。這種增強(qiáng)的靶向能力和經(jīng)證實(shí)的生物相容性凸顯了aCD20@ExoCTX/siPDK4作為靶向耐藥DLBCL細(xì)胞的有效而安全的治療潛力。
文獻(xiàn)引用
Wu X, Ban C, Deng W, et al. Unveiling the PDK4-centered rituximab-resistant mechanism in DLBCL: the potential of the “Smart” exosome nanoparticle therapy[J]. Molecular Cancer, 2024, 23(1): 144.
（原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39004737/）
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IFN（干擾素）是抵御病毒感染的第一道防線中的強(qiáng)效細(xì)胞因子和關(guān)鍵組分，能夠通過直接誘導(dǎo)可抑制病毒復(fù)制的抗病原體分子對抗措施實(shí)現(xiàn)炎癥和免疫控制。
欣博盛提供多種干擾素相關(guān)ELISA試劑盒，助力您的科研生活！
貨號 | 產(chǎn)品名稱 | 靈敏度 | 檢測范圍 |
QuantiCyto? Human IL-29(IFN-λ) ELISA kit（人白細(xì)胞介素-29(γ干擾素)） | 3.9pg/ml | 7.8-500pg/ml | |
QuantiCyto? Human IFN-β ELISA kit（人-β干擾素） | 0.16ng/ml | 0.313-20ng/ml | |
QuantiCyto? Human IFN-α2 ELISA kit（人-α2干擾素） | 3.9pg/ml | 7.8-500pg/ml | |
QuantiCyto? Human IFN-γ ELISA kit（人γ干擾素） | 7.8pg/ml | 15.6-1000pg/ml | |
QuantiCyto? Human IFN-α ELISA kit（人α干擾素） | 5.5pg/ml | 11-700pg/ml | |
QuantiCyto? Mouse IFN-β ELISA kit（小鼠β干擾素） | 3.13U/ml | 6.25-400U/ml | |
QuantiCyto? Mouse IFN-α ELISA kit（小鼠α干擾素） | 3.9pg/ml | 7.8-500pg/ml | |
QuantiCyto? Mouse IFN-γ ELISA kit（小鼠γ干擾素） | 3.9pg/ml | 7.8-500pg/ml | |
QuantiCyto? Rat IFN-γ ELISA kit（大鼠γ干擾素） | 1.95pg/ml | 3.9-250pg/ml | |
QuantiCyto? Bovine IFN-γ ELISA kit（牛γ干擾素） | 7.8pg/ml | 15.6-1000pg/ml | |
QuantiCyto? Monkey IFN-alpha pan ELISA kit（猴α干擾素 ） | 5.47pg/ml | 10.94-700pg/ml | |
QuantiCyto? Monkey IFN-γ ELISA kit（猴γ干擾素） | 1.95pg/ml | 3.9-250pg/ml | |
QuantiCyto? Porcine IFN-γ ELISA kit（豬γ干擾素） | 31.25pg/ml | 62.5-4000pg/ml | |
QuantiCyto? Canine IFN-γ ELISA kit（犬γ干擾素） | 7.8pg/ml | 15.6-1000pg/ml | |
QuantiCyto? Chicken IFN-γ ELISA kit（雞γ干擾素） | 7.8pg/ml | 15.6-1000pg/ml |
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